Los investigadores de la UC San Diego Buscar Compuesto de Slow reloj biológico

Investigadores de la UCSD descubierto longdaysin por cribado miles de compuestos con un robot químico.

Utilizando una técnica de cribado automatizado desarrollado por las compañías farmacéuticas para encontrar nuevos fármacos, un equipo de investigadores de la Universidad de California en San Diego y tres otras instituciones de investigación ha descubierto una molécula con los efectos más potentes jamás vistas en el reloj biológico.

Bautizado por los científicos "longdaysin," por su capacidad para disminuir drásticamente el reloj biológico, el nuevo compuesto y la aplicación de su método de cribado para el descubrimiento de otros productos químicos cambiantes del reloj podría allanar el camino para una serie de nuevos fármacos para el tratamiento de trastornos graves del sueño o de restablecer rápidamente los relojes biológicos de los viajeros con jet-lag, que se desplacen en distintas zonas horarias.

"En teoría, longdaysin o un compuesto similar que podría ser utilizado para corregir los trastornos del sueño, tales como el trastorno genético familiar síndrome de sueño avanzado, que se caracteriza por un reloj que está corriendo demasiado rápido", dijo Steve Kay, decano de la División de UC San Diego de la Diversidad Ciencias, quien encabezó el equipo de investigación, que publicó sus hallazgos en la edición 14 de diciembre de la revista PLoS Biology. "Un compuesto que hace que el reloj de ralentizar o acelerar también se puede utilizar para cambiar de fase del reloj - en otras palabras, a choques o restablecer las manecillas del reloj. Esto ayudará a tu cuerpo a ponerse al día cuando es jet lag o sustituirlo por uno normal, ciclo día-noche, cuando ha sido lanzado fuera de fase en el trabajo por turnos. "

Los investigadores demostraron los efectos dramáticos de longdaysin por el alargamiento de los relojes biológicos de las larvas de pez cebra en más de 10 horas.

"Longdaysin es el campeón, con mucho, de lo mucho que puede mover el reloj", dijo Kay, cuyo laboratorio en la Universidad de California en San Diego había encontrado compuestos en estudios previos que podrían cambiar el reloj biológico hasta en varias horas a lo sumo. "Nos quedamos muy sorprendidos al descubrir cuánto se puede retrasar el reloj biológico con este compuesto y aún así tener un reloj que está en marcha."

Los biólogos en el laboratorio de Kay y el Instituto de las inmediaciones de Genómica de la Fundación de Investigación Novartis, que fueron dirigidos por Tsuyoshi Hirota, el primer autor del trabajo, descubrió longdaysin por miles de cribado de compuestos con un robot química que pusieron a prueba la reacción de cada compuesto con una línea de células humanas de cáncer de huesos que los investigadores de los genéticamente modificados para que visualmente puede ver los cambios en las células de los ritmos circadianos. Esto se hizo por fijación en las células un gen reloj a un gen de la luciferasa utilizado por luciérnagas para brillar en la noche, de modo que las células brillaba cuando el reloj biológico se activó. Un robot químico examinó a más de 120.000 compuestos potenciales de una biblioteca de química en las micro-título de pozos, un sistema utilizado por las compañías farmacéuticas llama cribado de alto rendimiento y, automáticamente, destacó las moléculas que se encuentran para tener los mayores efectos sobre el reloj biológico.

Una vez que el grupo de Kay había aislado longdaysin, se dirigió a los químicos biológicos en el laboratorio de Peter Schultz en el Instituto de Investigación Scripps para caracterizar la molécula y determinar los mecanismos de cómo se alarga el reloj biológico. Este análisis mostró que tres proteínas quinasas diferentes en el compuesto son responsables por el efecto dramático de longdaysin, uno de los cuales, CK1alpha, había sido previamente ignorada por los investigadores de la cronobiología.

"Debido a que este compuesto no sólo golpea a un objetivo, pero a varios objetivos, que nos mostró que si quieres cambiar el reloj biológico de una manera importante que usted tiene que golpear varias quinasas", dijo Kay.

Luego, los investigadores mostraron que longdaysin tuvo el mismo efecto de alargar el reloj biológico en las muestras de tejidos de ratón y las larvas de pez cebra que lleva los genes de luciferasa unidos a sus genes reloj.

"Nos sentimos alentados al descubrir que cuando agregamos longdaysin de estos peces viven cebra, hemos alargado el reloj biológico y no se observen los efectos nocivos evidentes", dijo Kay. "Ellos crecen normalmente mientras están expuestos a este compuesto. Eso nos mostró que nuestros de alto rendimiento obras de ensayo y predice con exactitud la forma en que el compuesto funciona en el reloj biológico de un pez vivo. La siguiente cosa a hacer es tratar de esto en un sistema de los mamíferos. "

Equipo de Kay planes de investigación para poner a prueba longdaysin en ratones en un futuro próximo, pero su objetivo no es desarrollar longdaysin en una droga.

"Longdaysin no es tan potente como nos gustaría", añade. "Esta será una herramienta para la investigación."

Otros co-autores del artículo, además de Hirota y Schultz fueron Warren Lewis, Eric Zhang, Breton Ghislain y David Traver de la Universidad de California en San Diego, Jae Wook Lee, de TSRI; Liu Xianzhong, Michael García, Eric Peters, del Instituto de Genómica de la Fundación de Investigación Novartis , y Pedro Etchegaray de la Universidad de Massachusetts Medical School.

El estudio fue financiado por becas de los Institutos Nacionales de Salud.